自然殺傷細胞(natural killer cell，NK)是機體重要的免疫細胞，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，約占血液中所有免疫細胞（白細胞數量）的15%，主要分布于外周血、肝臟、脾臟和胎盤中。NK細胞不僅與抗腫瘤、 抗病毒感染和免疫調節有關，而且在某些情況下參與超敏反應和自身免疫性疾病的發生。
不過由于在抗腫瘤方面，NK細胞的方式比較簡單粗暴，主要是直接把癌細胞吞噬掉來達到目的，對于癌細胞的識別能力就明顯弱了很多。因此，一直以來，腫瘤免疫學家關注的重點都是T細胞和B細胞。
當然，總有科學家喜歡劍走偏鋒的，比如如何通過各種方式組合拳的方式來提升NK細胞這個大殺器的抗癌活性和有效性。
NK細胞回輸聯合靶向藥
有效率29%
大多數時候，能識別腫瘤細胞表面特定蛋白質的單抗，進入病人身體內以后，就會跑去找到那些表達該蛋白質的癌細胞（精確制導）。
單抗找到癌細胞以后，大多數時候一方面可以直接殺傷癌細胞，另一方面會把癌細胞拖到NK細胞、巨噬細胞、T細胞的身邊，然后告訴這些抗癌斗士，“犯人我已經給你帶來了，接下來你們接手把它們干掉吧”——這就是所謂的ADCC（抗體依賴的細胞毒作用）。
因此，如果讓單抗類的靶向藥和NK細胞回輸聯合在一起，或許可以發揮更好的作用。單抗負責找到癌細胞，并把癌細胞拖到NK細胞身邊，NK細胞負責把癌細胞吞噬掉。
2018年美國紐約斯隆凱特琳癌癥中心的Shakeel Modak教授開展了一項臨床試驗，嘗試利用抗神經母細胞瘤的單抗m3F8，配合NK細胞回輸治療化療難治性的晚期神經母細胞瘤患者。
研究方法：一共入組了35名患者，都是化療治療無效、復發進展的難治性患者（其中包括13名之前已經嘗試過m3F8單藥治療，但是依然無效的患者）。
安全性：貧血、粒細胞減少、肝酶升高、高血壓等副作用較為突出，不過都還可以處理。
NK細胞回輸聯合K藥
大幅提高K藥療效
這表明，K藥聯合NK細胞療法的治療效果是單純采用K藥治療的近１倍。此外，A組患者在采用K藥聯合NK細胞治療后，腫瘤最大橫向直徑（MTD）顯著縮短。
A組患者的生存期比B組患者長（平均總生存期[OS]：15.5個月對13.3個月；平均無進展生存期[PFS]：6.5個月對4.3個月；P<0.05）。
在TPS為50%或更高的A組患者中，OS和PFS的中位數明顯更長。
此外，A組接受多療程NK細胞輸注治療的患者OS（18.5個月）優于接受單療程NK淋巴細胞輸注的患者（13.5個月）。
安全性：在整個試驗過程中，治療耐受性良好。研究者先前的試驗證實NK細胞輸注沒有嚴重的副作用，因此不良反應應歸于K藥所致，但不良事件均可控，對癥治療后所有癥狀均有緩解。
治療療效:K藥聯合NK細胞治療提高了先前治療過PD-L1+晚期非小細胞肺癌患者的生存率。
NK細胞介導的腫瘤溶解，一般有三種策略：（1）阻斷抑制性NK細胞受體，以提高對不下調MHC/HLA蛋白的腫瘤的細胞毒性；（2）用NK細胞活化細胞因子治療患者，以促進其擴張、活化和細胞毒性，以及（3）用導致免疫原性調節的額外療法治療患者，使腫瘤對NK細胞殺傷敏感。
這也是為什么NK細胞對幾乎所有常見的癌細胞類型都有殺傷作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等；對多重耐藥腫瘤細胞同樣具有殺傷作用。
參考資料：
[1]. PhaseI Study of Random Healthy Donor-Derived Allogeneic Natural Killer Cell Therapyin Patients with Malignant Lymphoma or Advanced Solid Tumors. Cancer ImmunolRes. 2016 Mar;4(3):215-24. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0118
[2]. Adoptiveimmunotherapy with haploidentical natural killer cells and Anti-GD2 monoclonalantibody m3F8 for resistant neuroblastoma: Results of a phase I study.OncoImmunology, 7:8, e1461305
[3]. Pembrolizumabplus allogeneic NK cells in advanced non-small cell lung cancer patients. JClin Invest. 2020 Apr 13. pii: 132712.
